La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa donde confluyen factores genéticos, ambientales y de estilo de vida.
Aunque la ELA carece de cura, y el riluzol, único tratamiento aprobado en la mayoría de los países, sólo ha demostrado una ligera extensión de la supervivencia, la comprensión de su biología ha avanzado significativamente. Con el desarrollo de terapias génicas prometedoras y ensayos clínicos, las pruebas genéticas diagnósticas se están integrando en la atención rutinaria de la ELA. Este artículo ofrece a los profesionales de la salud sugerencias en el manejo del asesoramiento genético y la WGS en las consultas neurológicas
Históricamente, la ELA se ha clasificado como familiar (5-10%) o esporádica (90%) en función de si se identificaban parientes afectados. Sin embargo, esta distinción es en gran medida artificial, ya que la evidencia actual demuestra que hasta un 21% de los casos considerados esporádicos pueden albergar variantes genéticas patógenas similares a las de los casos familiares. La identificación de un historial familiar puede ser difícil debido a la falta de información, el tamaño de las familias o la muerte de parientes antes de manifestar síntomas. Además, factores como la pleiotropía (un solo gen que afecta múltiples características), la expresividad variable (la misma variante genética puede presentarse con diferentes grados de severidad) y la penetrancia altamente variable (no todas las personas con una variante genética desarrollan la enfermedad) complican la identificación de un patrón familiar claro. Actualmente, se han identificado más de 40 genes relacionados con la ELA.
La secuenciación del genoma completo para pacientes con ELA se ofrece para buscar cambios en el ADN que puedan ser la causa de la enfermedad. Por ejemplo, en Inglaterra, la prueba NHS R58 analiza 120 genes relacionados con la ELA y a otras enfermedades neurodegenerativas. La identificación de una causa genética proporciona marcadores biológicos más tangibles de la enfermedad, ayudando a explicar ciertas características clínicas, como la demencia frontotemporal (DFT) asociada a las expansiones de C9orf72 o un curso de enfermedad más lento con algunas variantes de SOD1. También facilita el acceso a tratamientos novedosos, como el Tofersen para los casos de SOD1, y a la genética reproductiva (opciones para planificar una familia, como la prueba genética preimplantacional o el diagnóstico prenatal).
Las conversaciones sobre las pruebas genéticas en la clínica pueden ser emocionalmente complejas, especialmente al inicio del diagnóstico. Es esencial explicar los conceptos básicos de la genética y las posibles incertidumbres. La WGS es una opción voluntaria, y se recomienda dar tiempo a los pacientes y sus familias para considerar la decisión, además de ofrecer la posibilidad de almacenar muestras de ADN para futuras pruebas.
Los posibles resultados de la WGS incluyen: una variante patógena o probablemente patógena, que indica una probabilidad muy alta de que la variante sea la causa de la enfermedad; una variante de significado incierto (VUS) cuya contribución a la enfermedad no está clara en el momento del informe; ninguna variante identificada, lo que significa que no se encuentran variantes patógenas o probablemente patógenas en los genes relacionados con la ELA, pero no excluye una causa genética de la enfermedad; y variantes patógenas adicionales, hallazgos en genes no relacionados con la ELA que podrían tener implicaciones para la salud del paciente y sus familiares, permitiendo el acceso a cribado o intervenciones.
Es importante entender que un resultado genético no siempre predice el pronóstico de la enfermedad. Las motivaciones para realizar la prueba son diversas, como buscar respuestas, acceder a tratamientos, contribuir a la investigación o proporcionar información a sus hijos. Sin embargo, también pueden optar a rechazarla debido a la carga emocional adicional o la preocupación por la reacción familiar.
La implementación de la WGS representa un avance significativo en el cuidado de las personas con ELA. Este campo sigue evolucionando activamente, y se espera que las conversaciones sobre las pruebas genéticas se adapten, brindando nuevas oportunidades para entender y manera de la enfermedad. A medida que la ciencia avanza, cada nuevo descubrimiento nos acerca a un futuro con mayores herramientas para combatir esta enfermedad.