El investigador Alberto García Redondo celebra los avances que están transformando la lucha contra la enfermedad: “La ELA se puede vencer. Paso a paso, pero se puede”.
Durante tres décadas, el doctor Alberto García Redondo, investigador principal del Laboratorio de Investigación en ELA del Hospital 12 de Octubre, ha dedicado su carrera a desentrañar las complejidades de una de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En esta conversación para la sección Capaces de 20minutos, repasa los avances genéticos, epigenéticos y terapéuticos más importantes logrados hasta hoy. Y lo hace con la convicción, basada en evidencia científica, de que por fin se ha producido un punto de inflexión. Hay un tratamiento que ya está dando resultados. Y eso —dice— marca el inicio de una nueva era.
Hace ya más de tres décadas que se descubrió el primer gen relacionado con la ELA. ¿Cuáles han sido los avances más significativos desde entonces?
Han sido muchos y muy importantes. En estos 30 años hemos pasado de conocer un solo gen a identificar unas 50 causas genéticas distintas. Aunque solo un 10% de los casos de ELA son hereditarios, estas mutaciones nos han permitido entender mejor los mecanismos celulares que provocan la degeneración de las motoneuronas. A través de estos genes, hemos descubierto rutas fisiológicas implicadas que antes ni imaginábamos, como la del procesamiento del ARN, que hoy sabemos que juega un papel clave en el desarrollo de la enfermedad.
Este conocimiento ha transformado por completo nuestra manera de abordar la ELA: antes se hablaba de oxidación celular, de envejecimiento o de hiperexcitabilidad neuronal como posibles causas, pero ahora sabemos que hay alteraciones moleculares muy concretas que afectan a funciones celulares esenciales y que pueden dar lugar a la enfermedad. Lo que antes eran conjeturas hoy son certezas, y eso ha permitido abrir la puerta a nuevas terapias. Además, se ha demostrado de forma concluyente que la ELA y la demencia frontotemporal comparten muchas más cosas de las que pensábamos: no sólo se solapan a nivel clínico (familiares afectados), sino también en los mecanismos patológicos y a nivel genético.
“Una misma mutación puede provocar ELA en una persona y demencia en otra”
¿Cómo se llegó a establecer esa relación entre ELA y demencia frontotemporal?
Fue un hallazgo clave que cambió nuestra forma de entender ambas enfermedades. En 2007 se descubrió que tanto en la ELA como en la demencia frontotemporal se acumulaba la misma proteína alterada en las neuronas: la TDP-43. Esta proteína se agrupa en el interior de las células formando agregados visibles al microscopio, igual que ocurre con la tau en el Alzheimer o la alfa-sinucleína en el Párkinson. Esos acúmulOS son un sello característico de las enfermedades neurodegenerativas, y en este caso compartido por ambas.
A partir de ahí, se descubrió que más de diez genes están implicados en las dos patologías, y que una misma mutación puede provocar ELA en una persona y demencia en otra, incluso dentro de la misma familia. También se ha visto que algunos pacientes desarrollan primero ELA y luego demencia, o viceversa. Aunque los síntomas son diferentes (la ELA afecta al movimiento y la demencia a funciones ejecutivas y comportamentales), el origen molecular es muy similar. Hoy sabemos que no son dos enfermedades separadas, sino dos manifestaciones distintas de un mismo proceso neurodegenerativo.
Esta variabilidad en la expresión de los genes nos lleva a hablar de epigenética. ¿Qué papel puede jugar en la ELA?
La epigenética es una de las líneas más prometedoras de investigación. Se trata de estudiar cómo se regula la expresión de los genes sin alterar su secuencia. Sabemos que una misma mutación puede producir ELA en una persona y demencia en otra, y eso probablemente se deba a factores epigenéticos: a diferencias en la metilación del ADN o en la modificación de histonas que influyen en qué genes se activan o se silencian.
Un caso paradigmático es el del gen C9orf72, que tiene una expansión muy extraña y es la causa más frecuente tanto de ELA como de demencia frontotemporal. Se están estudiando diferencias epigenéticas en este gen para entender por qué en unos pacientes se manifiesta una enfermedad y en otros la otra. Es un campo complicado porque no podemos acceder fácilmente al tejido neuronal en vida, pero se está avanzando a partir de estudios en sangre, piel, linfocitos o en muestras post mortem.
Otro de los grandes avances parece venir de la mano del ARN. ¿En qué consisten estas nuevas terapias?
La tecnología basada en ARN ha cambiado las reglas del juego. Gracias a lo aprendido durante la pandemia, ahora sabemos encapsular el ARN, dirigirlo a tejidos específicos y utilizarlo como herramienta terapéutica. En el caso de la ELA, se están empleando los llamados oligonucleótidos antisentido, que son fragmentos pequeños de ARN modificados que se unen al ARN mutado del paciente e impiden que se produzca la proteína defectuosa.
Esta estrategia ha dado resultados muy esperanzadores con el gen SOD1, que fue el primero en descubrirse como causa de ELA. El tratamiento, llamado Tofersen, ya está aprobado en Estados Unidos, Europa y también en España. Se administra por vía intratecal, directamente en el líquido cefalorraquíeo, y ha demostrado frenar la progresión de la enfermedad e incluso mejorar la movilidad en algunos pacientes. No es una pastilla, es una terapia compleja que se administra en hospitales una vez al mes, pero marca un antes y un después.
“Solo el 2% de los casos puede beneficiarse actualmente del tratamiento”
¿En qué porcentaje de pacientes se puede aplicar este tratamiento actualmente?
Por ahora, el tratamiento con Tofersen está indicado para pacientes con mutaciones en el gen SOD1, que representan alrededor del 2% del total. Es un grupo pequeño, pero extremadamente importante porque es la primera vez que tenemos una terapia que actúa sobre la causa de la enfermedad y no sólo sobre los síntomas. Además, hay otros oligonucleótidos en desarrollo para mutaciones en los genes FUS o C9orf72, y los resultados preliminares son muy prometedores.
Estamos pasando de tratamientos inespecíficos a una medicina de precisión, en la que cada terapia se adapta a la alteración genética concreta del paciente. Es un cambio de paradigma que, aunque de momento solo beneficie a unos pocos, abre el camino a futuras terapias para más grupos de pacientes.
¿En qué momento está la investigación en biomarcadores para diagnosticar precozmente la ELA?
El desarrollo de biomarcadores es fundamental para avanzar hacia un diagnóstico precoz y una medicina personalizada. En este sentido, los neurofilamentos están marcando un antes y un después. Son proteínas que forman parte del citoesqueleto de las neuronas, y cuando estas se degeneran, los neurofilamentos se liberan en el líquido cefalorraquídeo e incluso se pueden detectar en sangre. En los pacientes con ELA, sus niveles están muy elevados, lo que los convierte en una herramienta muy valiosa para detectar la enfermedad incluso antes de que aparezcan los síntomas.
Ya se está utilizando en ensayos con personas portadoras de mutaciones genéticas, para ver si el aumento de neurofilamentos puede anticipar la aparición de la enfermedad y permitir iniciar el tratamiento antes de la fase clínica. Todavía no es un marcador específico, porque también se eleva en otras patologías, pero en ELA se detecta con mucha más intensidad. Es un paso de gigante.
¿Qué reto representa el hecho de que el 90% de los casos de ELA sean esporádicos?
Es, sin duda, el mayor desafío. Las formas hereditarias nos han dado muchas claves para entender el proceso neurodegenerativo, pero la mayoría de los pacientes no tienen antecedentes familiares. En estos casos es mucho más complicado identificar una causa concreta. Puede deberse a la suma de pequeñas alteraciones genéticas, a factores epigenéticos o a la interacción con el entorno.
Estamos trabajando en grandes estudios de cohortes esporádicas, comparando sus datos con los que ya tenemos de las formas familiares. El objetivo es encontrar patrones comunes, marcadores y posibles dianas terapéuticas. Es un camino difícil y largo, pero absolutamente necesario si queremos avanzar hacia tratamientos para todos.
“Las asociaciones son una pieza clave”
¿Qué rol juegan las asociaciones de pacientes en todo este proceso?
Son una pieza clave. Yo empecé colaborando con adELA, que fue la primera asociación estatal, y hoy contamos también con FundELA, la Fundación Luzón y muchas entidades autonómicas. Su labor es fundamental tanto para apoyar a las familias como para impulsar la investigación. Gracias a ellas hemos podido financiar proyectos, recoger muestras, captar pacientes y difundir información rigurosa.
También son una vía directa para estar cerca de las personas afectadas y sus necesidades reales. Nos ayudan a no perder el norte, a recordar que la investigación tiene que servir para mejorar la vida de las personas. Y eso, en una enfermedad como la ELA, es esencial.
Por último, ¿qué mensaje esperanzador puede trasladarse hoy a las familias que conviven con la ELA?
Yo llevo tres décadas investigando esta enfermedad y he visto una evolución impresionante. Durante muchos años, sinceramente, no sabía si llegaría a ver un tratamiento eficaz. Y ha llegado. Hoy ya tenemos una terapia que funciona para un pequeño grupo de pacientes. Esto demuestra que se puede. Que hemos abierto una puerta que ya no se va a cerrar.
Entiendo perfectamente que cada paciente quiera una solución para su caso. Pero esto es una escalada. Lo que hemos conseguido con SOD1 es el primer peldaño. Mañana llegará otro, y pasado otro más. No vamos a parar. Ahora el gran objetivo de todos los laboratorios es entender mejor la enfermedad, dividirla en subtipos y buscar terapias específicas para cada uno. La medicina de precisión es el camino. Y lo más importante: ya lo hemos iniciado.
Fuente: https://www.20minutos.es/capaces