ISRIB, la molécula milagrosa para el cerebro que se halló por accidente

Descubierto hace más de una década, el compuesto ha seducido a los científicos que han trabajado con él por su potencial para tratar prácticamente cualquier dolencia neuronal, desde el alzhéimer hasta las lesiones cerebrales. Incluso podría ser capaz de rejuvenecer el cerebro y estimular la memoria.

La investigadora Carmela Sidrauski no buscaba un fármaco milagroso. Estaba probando miles de moléculas mediante experimentos automatizados de alta velocidad en el laboratorio de Peter Walter en la Universidad de California en San Francisco (UCSF, EE. UU.) y decidió tomar uno de los compuestos de los rechazados para trasladarlo al grupo de estudios adicionales. Había algo en su potencia que la intrigaba.

Eso fue en 2010; actualmente, la lista de posibles aplicaciones terapéuticas de esa molécula parece demasiado buena para ser verdad. Desde la decisión de Sidrauski de analizarla más de cerca, la molécula ha recuperado la formación de la memoria en ratones meses después de sufrir lesiones cerebrales traumáticas y ha mostrado bastante potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica o ELA). Oh, y sí, también parece reducir el deterioro cognitivo relacionado con la edad y ha imbuido a los animales sanos, al menos ratones, con una memoria casi fotográfica.

Sidrauski cree que la razón por la que esa molécula puede hacer tantas cosas es que tiene un papel esencial en la forma en la que el cerebro maneja el estrés causado por lesiones físicas o enfermedades neurológicas. Bajo el asedio de tales problemas, el cerebro básicamente bloquea las funciones cognitivas, como la formación de la memoria, para protegerse. Esta nueva molécula invierte eso. Sidrauski cuenta: “No nos propusimos encontrarla, simplemente nos topamos con ella. Pero es muy emocionante tener una nueva manera de modular una vía que podría ser fundamental para muchos diferentes estados patológicos”.

¿Funcionará para revertir el deterioro cognitivo en personas? Todavía no lo sabemos. Hasta ahora, la mayor parte del trabajo se ha realizado en ratones o células humanas en una placa de Petri. Pero pronto sabremos más: en 2015 la molécula fue patentada por Calico Labs, la empresa de biotecnología de Silicon Valley (EE. UU.) creada por los fundadores de Google para encontrar medicamentos basados en la biología del envejecimiento.

Contrataron a Sidrauski como investigadora principal para ayudar a transformar su molécula en un tratamiento para una gran variedad de trastornos, incluida la ELA y la enfermedad de Parkinson, así como los daños causados por lesión cerebral traumática. En febrero, Calico anunció que habían iniciado los ensayos de seguridad en humanos con el primer candidato a fármaco para enfermedades neurodegenerativas que la empresa había desarrollado basándose en la mencionada molécula, y que ya estaba programado que el estudio en pacientes con ELA comenzara a finales de este año. Es probable que de la molécula surgan otros posibles medicamentos para la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática.

Estos medicamentos todavía podrían parecer una posibilidad remota (la mayoría de los candidatos en los primeros ensayos clínicos fracasan), pero los primeros éxitos, junto con la investigación realizada por Walter y otros en todo el mundo en los últimos años, han dado más peso a una hipótesis apasionante: que los problemas cognitivos paralizantes observados en las víctimas de lesiones cerebrales traumáticas, en las personas con alzhéimer e incluso en las que nacen con los problemas genéticos como el síndrome de Down, no son causados directamente por las enfermedades, los genes o el trauma, sino por la forma en la que las células responden al estrés resultante.

Sidrauski y Walter han demostrado en ratones que la molécula, a la que actualmente denominan ISRIB, funciona hackeando una vía maestra en las neuronas que regula el ritmo al que las células pueden sintetizar nuevas proteínas, un proceso esencial para la formación de la memoria y el aprendizaje. Según han demostrado Walter y otros. cuando las células están expuestas a estrés, esta vía es capaz de detener la síntesis de proteínas por completo. La molécula de Sidrauski parece tener un mecanismo de acción maravillosamente simple, que vuelve a activarlo todo de nuevo.

Si funciona en las personas, el impacto terapéutico podría ser inmenso y radical; los problemas cognitivos resultantes de una gran variedad de enfermedades podrían revertirse simplemente modificando la respuesta celular. Pero eso conlleva un peligro: manipular un proceso tan fundamental también aumenta el riesgo de cambios inesperados y dañinos.

El neurocientífico de la Universidad de Wisconsin (EE. UU.) y experto en memoria Arun Asok, que no ha participado en la investigación, advierte: “Tenemos que comprobar si hay efectos secundarios. Pero la gente necesita medicinas como esta. Esto podría ayudar a una enorme cantidad de personas que padecen afecciones para las que no hay muchas soluciones en estos momentos”.

Apagar el cerebro

Desde los albores de la neurociencia, los investigadores han sugerido que nuestros recuerdos, esas constelaciones únicas de experiencias sensoriales y pensamientos que evocamos cuando recordamos un acontecimiento, están codificados de alguna manera en las muchas conexiones entre las neuronas que constituyen el cerebro humano.

Ya sabemos que la síntesis de proteínas probablemente tiene un papel clave en este proceso: las proteínas, que forman esas conexiones entre las neuronas, son la materia prima necesaria para grabar una experiencia en el cerebro. De hecho, una investigación realizada en la década de 1960 mostró que, cuando los científicos bloquearon químicamente la síntesis de proteínas, no se podían formar nuevos recuerdos.

En las décadas de 1980 y 1990, Walter demostró que, cuando se detectaban demasiadas proteínas desplegadas o mal plegadas dentro de una célula, algo característico de las enfermedades neurodegenerativas, se activaba el equivalente a un interruptor de apagado de emergencia que detenía la construcción de proteínas hasta que se resolviera el problema. Esa acción, que Walter denominó “respuesta a proteínas desplegadas”, parece similar a una alerta roja a todo volumen en un lugar de trabajo ajetreado para detener las tareas en seco. Los equipos de reparación celular convergerían en el sitio, intentarían solucionar el problema y, si todo lo demás fallaba, al final ordenarían que la célula se suicidara.

Otros investigadores descubrieron poco después que las proteínas mal plegadas eran solo uno de los muchos problemas que podrían provocar que las células del cuerpo detuvieran temporalmente la producción de proteínas. Pasar hambre, las infecciones virales, la fuerza física que dañaba la arquitectura celular, el estrés oxidativo común en las células envejecidas y muchos otros factores de estrés también podían disparar los interruptores de circuito celular que detendrían la línea de ensamblaje de proteínas.

De hecho, los investigadores ya saben que casi cualquier alteración metabólica puede detener la producción de proteínas y desencadenar la muerte celular. Al final, otros investigadores le dieron un nombre a una vía más amplia que se superponía con la respuesta a proteínas desplegadas de Walter: la respuesta integrada al estrés (ISR, por sus siglas en inglés).

No hizo falta mucha imaginación para preguntarse qué papel podría tener esa respuesta en las enfermedades cerebrales que afectaban la memoria. ¿Podrían las proteínas mal plegadas y el estrés oxidativo que se acumula con el envejecimiento explicar el deterioro cognitivo relacionado con la edad? ¿Podría la respuesta al estrés explicar por qué el daño físico causado por las lesiones cerebrales traumáticas a menudo resultaba tan devastador?

La molécula que Sidrauski encontró en 2010 ofrece una pista fundamental y posiblemente una forma de manipular estas respuestas.

Milagro en ratones

Unos años antes de descubrir la molécula milagrosa, Sidrauski pensó que su carrera científica podría haber terminado. Era hija de dos investigadores argentinos que se habían conocido en sus estudios de posgrado en el MIT (EE. UU.). Al principio, Sidrauski se sintió atraída por la ciencia por una tragedia personal. Su padre, Miguel, era economista y experto en hiperinflación de renombre mundial y, después de terminar su doctorado, obtuvo un puesto de profesor en el Departamento de Economía del MIT. Pero, a los 29 años, cuando ella tenía solo dos meses, su padre murió repentinamente de cáncer testicular.

Fuente: technologyreview.es

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