Investigadores españoles describen un nuevo mecanismo en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica

Investigadores españoles describen un nuevo mecanismo en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica.

Investigadores de la Universidad de Cantabria (UC) y del Instituto de Investigación Sanitaria Marqués de Valdecilla (Idival) han participado en la descripción de un nuevo mecanismo neuronal relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El trabajo, publicado en la revista Science y dirigido por el Prof. Don W. Cleveland de la Universidad de California, demuestra que algunas mutaciones y cambios de la proteína TDP-43, clave para la función neuronal, influyen en la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica.

Los investigadores del Grupo consolidado Idival Biología Celular del Núcleo, el Prof. Miguel Lafarga y la Dra. Olga Tapia, han colaborado en este trabajo que sugiere que los niveles neuronales de TDP-43 están estrictamente regulados y sus mutaciones o su deslocalización y agregación están implicadas en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas muy severas como la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal (DFT).
Los niveles neuronales de TDP-43 están estrictamente regulados y sus mutaciones están implicadas en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica.

Así, cuando la proteína TDP-43 pierde la capacidad de unirse al RNA por mutaciones causantes de ELA o DFT o por acetilación; o cuando se produce un defecto en su degradación por estrés celular o envejecimiento; TDP-43 se separa de la fase líquida del nucleoplasma, concentrándose en “gotas” denominadas “anisosomas”. Según el estudio, estas gotas son estructuras reversibles, muy dinámicas, con una corteza de cristal líquido que concentra TDP-43. También presentan un núcleo enriquecido en la chaperona HSP70 que estabiliza la estructura del anisosoma, de manera energético dependiente (ATP).

Como respuesta a un estrés celular prolongado, la inhibición de la actividad HSP70 o el déficit de ATP los anisosomas cambian de una fase líquida a una fase sólida. De esta manera se forman agregados de TDP-43 irreversibles equivalentes a los observados en la patología humana que conducen a la degeneración y muerte neuronal. Los investigadores señalan que este avance abre un nuevo horizonte para utilizar como prueba diagnóstica la detección precoz de la separación de fases líquidas de la proteína TDP-43.
La formación de anisosomas parece reflejar una fase temprana, cuando todavía existe una potencial ventana terapéutica en la patogenia de la ELA.

Potencial ventana terapéutica en fases tempranas

La formación de anisosomas parece reflejar una fase temprana, cuando todavía existe una potencial ventana terapéutica, en la patogenia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con TDP-43 y con otras proteínas de unión a RNA requeridas para el procesamiento de mRNAs.

De hecho, un estudio previo de este grupo ya demostró que estructuras similares a los anisosomas, pero que concentran otras proteínas de unión a RNA; se forman in vivo en motoneuronas de un modelo en ratón de atrofia muscular espinal. Por lo que estos anisosomas se ensamblan en la fase inicial de la enfermedad, antes de aparecer las manifestaciones clínicas.

Dado que las neuronas de pacientes son inaccesibles al estudio celular, el uso de fibroblastos derivados de biopsias de piel de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, como la ELA, abre un nuevo horizonte para la potencial detección precoz de la separación de fases líquidas de TDP-43 como prueba diagnóstica.

Fuente: isanidad.com

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